In considerazione del particolare stato di emergenza dovuta all’epidemia da SARS-CoV-2 e della velocità con cui si stanno registrando ricerche sulle strategie per contrastare la Covid-19, il DEP ritiene importante monitorare e sintetizzare le informazioni relative alle prove di efficacia e sicurezza che si renderanno a mano a mano disponibili.

 

Stiamo per questo lavorando ad una revisione sistematica sull’efficacia dei trattamenti farmacologici per il trattamento delle persone affette da COVID-19 che si aggiornerà costantemente nel tempo con la pubblicazione dei risultati di nuovi studi clinici.

COSA SAPPIAMO



Fonte: International Clinical Trials Registry Platform

IL NOSTRO LAVORO È IN PROGRESS


 

 

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Network degli interventi farmacologici per COVID-19


Aggiornamento al 29/07/2020

I NOSTRI METODI


Per l’identificazione, la valutazione e la sintesi dei risultati seguiremo un processo rigoroso e trasparente.


 

 

 

Identificazione di un nuovo trattamento

 

Criteri di inclusione

  • Popolazione: persone affette da COVID-19, come definito dagli autori dello studio. Nessun limite in base al genere o provenienza geografica
  • Intervento: Verranno considerati studi che valutano interventi farmacologici per il trattamento di persone con COVID-19, (es. antibiotici, anticorpi, antimalarici, antivirali, antiretrovirali, immunosoppressori/modulatori, inibitori della chinasi proteica) e la loro combinazione
  • Confronto: qualsiasi trattamento attivo, placebo o terapia standard
  • Esiti primari: mortalità per tutte le cause
  • Esiti secondari: negatività al test molecolare con metodo Real Time PCR per 2019-nCoV, PaO2/FiO2, durata della ventilazione meccanica, durata della degenza ospedaliera, miglioramento dell’imaging radiologico, eventi avversi, eventi avversi gravi
  • Disegno di studio: studi randomizzati controllati

Ricerca di trial

 

Ricerca bibliografica

Banche dati elettroniche:

  • Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), Cochrane Library
  • MEDLINE (via OVID)
  • Embase (via OVID)
  • MedRxiv Health Sciences e bioRxiv Biology (articoli in pre-print)

La ricerca nelle banche dati predere l’utilizzo di specifiche strategie di ricerca che includono una combinazione di parole chiave, prese da un vocabolario medico controllato, e parole libere.

  • Registri di studi clinici: Clinicaltrials.gov, International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), Cochrane COVID-19 Register

Strategia di ricerca degli studi (adatta per MEDLINE-via OVID)

1

exp coronavirus/

2

((corona* or corono*) adj1 (virus* or viral* or virinae*)).ti,ab,kw.

3

(coronavirus* or coronovirus* or coronavirinae* or Coronavirus* or Coronovirus* or Wuhan* or Hubei* or Huanan or "2019-nCoV" or 2019nCoV or nCoV2019 or "nCoV-2019" or "COVID-19" or COVID19 or "CORVID-19" or CORVID19 or "WN-CoV" or WNCoV or "HCoV-19" or HCoV19 or CoV or "2019 novel*" or Ncov or "n-cov" or "SARS-CoV-2" or "SARSCoV-2" or "SARSCoV2" or "SARS-CoV2" or SARSCov19 or "SARS-Cov19" or "SARSCov-19" or "SARS-Cov-19" or Ncovor or Ncorona* or Ncorono* or NcovWuhan* or NcovHubei* or NcovChina* or NcovChinese*).ti,ab,kw.

4

(((respiratory* adj2 (symptom* or disease* or illness* or condition*)) or "seafood market*" or "food market*") adj10 (Wuhan* or Hubei* or China* or Chinese* or Huanan*)).ti,ab,kw.

5

((outbreak* or wildlife* or pandemic* or epidemic*) adj1 (China* or Chinese* or Huanan*)).ti,ab,kw.

6

"severe acute respiratory syndrome*".ti,ab,kw.

7

or/1-6

Selezione ed estrazione dei dati

 

Verranno selezionati gli studi ed estratti indipendentemente da due autori i seguenti dati:

  • Autore dello studio, anno di pubblicazione, disegno dello studio
  • Diagnosi, dimensione del campione, età media, genere, gravita della malattia, setting
  • Numero di pazienti assegnati a ciascun gruppo di trattamento, nome del farmaco, dosaggio, durata dell’intervento e periodo di follow up
  • Esiti primari e secondari

Valutazione della qualità globale degli studi

 

Per ogni singolo esito viene valutata la qualità (certezza) delle prove, considerando vari fattori quali:

  1. i possibili rischi di distorsione (bias) degli studi che contribuiscono a fornire informazioni su quell’esito;
  2. la variabilità (inconsistency) nelle stime di efficacia degli studi inclusi;
  3. la non diretta trasferibilità (indirectness) dei risultati al contesto di interesse;
  4. l’imprecisione quando gli studi includono pochi pazienti e/o si verificano pochi eventi;
  5. pubblicazione selettiva degli esiti, si tratta di una distorsione che si verifica quando la probabilità che un studio scientifico venga pubblicato dipende dal tipo di risultato.

 

La certezza delle prove viene sintetizzata in 4 livelli: alta, moderata, bassa, molto bassa.

Alto: Alto grado di certezza nei risultati. E’ molto improbabile che ulteriori studi possano cambiare la fiducia nella stima di effetto.

Moderato: Discreto grado di certezza nei risultati. È probabile che ulteriori studi possano confermare o cambiare la fiducia nella stima dell’effetto.

Basso: I risultati sono poco credibili. È necessaria ulteriore ricerca per ottenere stime affidabili sugli effetti positivi e negativi dell’intervento.

Molto basso: I dati esaminati sono inaffidabili. Non è possibile fare affidamento sulle stime di effetto disponibili.

Analisi statistica

 

In una prima fase verranno condotte, se possibile, meta-analisi pairwise per il confronto diretto tra due interventi. Nella meta-analisi:

  • Ogni studio è sintetizzato in una misura di effetto
  • Queste sintesi sono combinate in una stima di effetto globale che tiene in considerazione la quantità di informazioni disponibili per singolo studio
  • La misura di effetto complessivo consiste nell’effetto medio pesato dei risultati dei singoli studi
  • Si verifica se le variazioni dei risultati tra i vari studi sono più grandi di quelle attendibili in base al caso (eterogeneità)
  • I risultati della meta-analisi saranno presentati come dimensioni di effetto relativo usando il Rischio relativo (RR) o la Differenza tra medie standardizzata (SMD - a seconda che il dato sia dicotomico o continuo), con i relativi intervalli di confidenza al 95%, per ogni possibile coppia di trattamenti.

Network meta-analisi

  • La network meta-analisi (NMA), o meta-analisi a rete, è un metodo per sintetizzare le informazioni provenienti da una rete di studi scientifici che affrontano la stessa domanda ma che prevedono interventi diversi. Mentre una meta-analisi pairwise compara solo due confronti diretti, la NMA dispone a rete gli studi randomizzati, ed utilizza tutte le informazioni della rete, sia dirette che indirette, e può aumentare la precisione delle stime di effetto.
  • Nel nostro studio eseguiremo la NMA utilizzando un random effect model all'interno di un approccio «frequentista», assumendo un'uguale eterogeneità in tutti i confronti, e terremo conto delle correlazioni indotte da studi con più bracci. Il modello ci permetterà di stilare una classifica di quale sia il farmaco migliore per il trattamento del Covid-19. Eseguiremo la NMA in Stata 16 utilizzando il comando 'mvmeta' e le routine di Stata disponibili su www.mtm.uoi.gr. I risultati della meta-analisi e della NMA saranno applicati quando ragionevoli e presentati come dimensioni di effetto relativo sommario usando la odds ratio o la standardised mean difference (a seconda che il dato sia dicotomico o continuo), con i relativi intervalli di confidenza al 95%, per ogni possibile coppia di trattamenti.

Sintesi dei risultati

 

I dati verranno presentati in tabelle sinottiche in cui per ciascun esito vengono riassunti i risultati disponibili e viene valutata l’attendibilità/certezza delle prove presentate (alta, moderata, bassa, molto bassa).

Studi randomizzati inclusi


  1. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, Mehta AK, Zingman BS, Kalil, A.C et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19. - Preliminary Report. NEJM May 22 2020. DOI: 10.1056/NEJMoa2007764
  2. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:1787-1799
  3. Yang Cao et al. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2020. doi: https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.05.019
  4. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, Azevedo LCP, Veiga VC, Avezum A, et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. NEJM 2020. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2019014
  5. Chen C, Huang J,Cheng Z,Wu J,Chen S,Zhang Y,et al. Favipiravir versus Arbidol for COVID-19: A Randomized Clinical Trial. 2020 medRxiv 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.17.20037432
  6. Jun Chen et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2020 May 25;49(2):215-219
  7. Chen, Jun, Xia, Lu, Liu, Li, Xu, Qingnian, Ling, Yun, Huang, Dan, Huang, Wei, Song, Shuli, Xu, Shuibao, Shen, Yingzhong, Lu, Hongzhou. Antiviral Activity and Safety of Darunavir/Cobicistat for the Treatment of COVID-19. Open Forum Infectious Diseases 2020
  8. Chen L et al. Efficacy and safety of chloroquine or hydroxychloroquine in moderate type of COVID-19: a prospective open-label randomized controlled study. medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.19.20136093
  9. Zhaowei Chen, Hu et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with COVID-19: results of a randomized clinical trial. MedRxiv 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.22.20040758
  10. Horby P, Lim WS Emberson J Mafham M Bell J Linsell L et al. RECOVERY TRIAL. Effect of Dexamethasone in Hospitalized Patients with COVID-19: Preliminary Report. medRxiv 2020.2020:2020.06.22.20137273
  11. Davoudi-Monfared E, Rahmani H, Khalili H, Hajiabdolbaghi M, Salehi M et a. Efficacy and safety of interferon β-1a in treatment of severe COVID-19: A randomized clinical trial. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Jul 13. pii: AAC.01061-20. doi: https://doi.org/10.1128/AAC.01061-20 [Epub ahead of print]
  12. Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019: The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2020;3(6):e2013136. Published 2020 Jun 1. doi: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.1313
  13. Gharbharan A et al. Convalescent Plasma for COVID-19. A randomized clinical trial. medRxiv 2020 doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.01.20139857
  14. Huang M, Tang T Pang P,Man Li M,Ma R, Lu J et al. Treating COVID-19 with Chloroquine. J Mol Cell Biol 2020;12(4):322-325. doi: https://doi.org/10.1093/jmcb/mjaa014
  15. Hung Ivan Fan-Ngai, Lung, Kwok-Cheung, al., Eugene Yuk-Keung Tso et. Triple combination of interferon beta-1b, lopinavir–ritonavir,and ribavirin in the treatment of patients admitted to hospitalwith COVID-19: an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet May 8, 2020. doi: https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31042-4
  16. Ling Li, Wei Zhang, Yu Hu, Xunliang Tong, Shangen Zheng, Juntao Yang, Yujie Kong, Lili Ren, QingWei, Heng Mei et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19 A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020. doi: 10.1001/jama.2020.10044
  17. Mitjà O, Corbacho-Monné M, Ubals M,et al. Hydroxychloroquine for Early Treatment of Adults with Mild Covid-19: A Randomized-Controlled Trial.Clinical Infectious Diseases. Clinical Infectious Diseases,2020 ciaa1009. doi: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1009
  18. Salvarani et al. Efficacy of Early Administration of Tocilizumab in COVID-19 Patients. https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/covid-19-studio-randomizzato-italiano-nessun-beneficio-dal-tocilizumab
  19. RECOVERY Trial (NCT04381936). Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy. available from https://www.recoverytrial.net/ on 05 June 2020
  20. SIMPLE trial (NCT04292730) available from https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2020/6/gilead-announces-results-from-phase-3-trial-of-remdesivir-in-patients-with-moderate-covid-19 on 1st June 2020; 2020
  21. Tang Wei et al. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. BMJ 2020;369:m1849. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m1849
  22. Wang Y, Zhang D,Du G,Du R,Zhao J,Jin Y,et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 395: 1569–78. doi: https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31022-9
  23. Yan Lou et al. Clinical Outcomes and Plasma Concentrations of Baloxavir Marboxil and Favipiravir in COVID-19 Patients: An Exploratory Randomized, Controlled Trial. medRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.29.20085761
  24. Yueping Li et al. An exploratory randomized, controlled study on the efficacy and safety of lopinavir/ritonavir or arbidol treating adult patients hospitalized with mild/moderate COVID-19 (ELACOI). MedRxiv 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.19.20038984
  25. Zheng F, Zhou Y,Zhou Z,Ye F,Huang B,Huang Y,et al.A Novel Protein Drug, Novaferon, as the Potential Antiviral Drug for COVID-19. MedRxiv. 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.24.20077735

Dipartimento di Epidemiologia del Servizio Sanitario Regionale, Regione Lazio - Laura Amato l.amato@deplazio.it